今日Nature：小肠胆汁酸高，T细胞如何忍受？| 热心肠日报

今天是第1780期日报。

Nature：小肠T细胞如何耐受高浓度的胆汁酸？

Nature[IF:42.778]

① 小肠固有层的CD4+效应T细胞（Teff）中，核受体CAR（由Nrli3基因编码）调控异生物质转运体MDR1（促进胆汁酸解毒和抑制小肠炎症）的表达；② CAR影响小肠（而非结肠）固有层Teff的转录程序，上调胆汁酸解毒相关的酶和转运体的表达（类似其在肝细胞中的作用），并促进表达关键抗炎细胞因子IL-10；③ 在胆汁酸驱动的回肠炎小鼠模型中，CAR缺陷型Teff会加剧炎症，而用药物激活CAR有抗炎效果；④ 因此，小肠Teff中CAR促进解毒胆汁酸、减轻炎症。

CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine
04-07, doi: 10.1038/s41586-021-03421-6

【主编评语】胆汁酸能促进脂质的消化吸收，但浓度过高时会对细胞造成毒性、引发炎症。小肠是有较高胆汁酸水平的组织器官，但尚不清楚小肠中的免疫细胞如何能耐受高浓度的胆汁酸而不引发过度炎症。Nature发表的一项最新研究发现，小肠（而非结肠）中的效应T细胞通过其核受体CAR来调控特殊的转录程序，促进其对胆汁酸的解毒和耐受、抑制由胆汁酸引起的小肠炎症。该研究不仅为治疗小肠克罗恩病提供了新思路，也为研究不同肠段的免疫细胞的差异带来启示。（@mildbreeze）

Science子刊：治疗IBD的新靶点

Science Advances[IF:13.116]

① 粘膜中性粒细胞浸润及ChemR23表达增加与IBD患者对免疫治疗（抗TNF、α4β7单抗）的耐药相关；② 炎症信号（TNF-α、IL-6、LPS、IL-8等）可上调人及小鼠免疫细胞上的ChemR23的表达；③ ChemR23激动性抗体可驱动M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的转化，从而促进炎症部位的中性粒细胞清除；④ ChemR23激动性抗体可缓解小鼠的急性（DSS诱导）及慢性（T细胞过继转移诱导）结肠炎，并抑制DSS/AOM诱导的结肠炎相关结直肠癌及皮下接种肿瘤的发展。

Agonist anti-ChemR23 mAb reduces tissue neutrophil accumulation and triggers chronic inflammation resolution
04-02, doi: 10.1126/sciadv.abd1453

【主编评语】Science Advances上发表的一项最新研究，发现在对抗TNF及α4β7单抗治疗不应答的IBD患者的炎症结肠部位，ChemR23的表达显著上调，且与粘膜中性粒细胞的浸润相关。ChemR23激动性抗体可促进巨噬细胞的胞葬作用，并减少炎症部位的中性粒细胞浸润，从而缓解小鼠的急性结肠炎、慢性结肠炎及结肠炎相关结直肠癌。（@szx）

Nature子刊：Akk菌诱导GLP-1分泌以改善小鼠的糖稳态

Nature Microbiology[IF:15.54]

① 在高脂饮食喂养的小鼠中，Akk菌可通过诱导棕色脂肪组织中的解偶联蛋白1的表达，从而促进生热作用及系统性的GLP-1分泌；② 鉴定出Akk菌分泌的一种84 kDa的P9蛋白，纯化的P9蛋白可在L细胞（肠道激素分泌细胞）及高脂饮食喂养的小鼠中诱导GLP-1的分泌及棕色脂肪组织的生热作用，并缓解小鼠肥胖；③ 机制上，P9蛋白可直接与ICAM-2结合，以钙离子依赖性方式诱导GLP-1的分泌；④ IL-6缺陷可抵消P9蛋白对血糖稳态的调控作用，并下调ICAM-2的表达。

Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice
04-05, doi: 10.1038/s41564-021-00880-5

【主编评语】Nature Microbiology上发表的一项最新研究，发现Akk菌产生的一种蛋白——P9蛋白可通过与ICAM-2的直接作用，诱导GLP-1分泌及棕色脂肪组织的生热作用，从而改善小鼠的糖稳态及肥胖。（@szx）

Cell 子刊：皮肤共生菌通过IL-1β信号促进皮肤再生

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 小鼠创面诱导毛囊新生（WIHN，一种成人器官发生模型）及干细胞标记物水平与皮肤细菌数量相关：无菌小鼠最低，其次是SPF小鼠，野生型小鼠最高；② 皮肤表面的致病性金黄色葡萄球菌也能诱导小鼠WIHN；③ 通过更换新笼子或局部使用抗生素减少皮肤微生物群，可以降低小鼠WIHN；④ 细菌促进皮肤再生依赖于炎症细胞因子IL-1β和角质细胞依赖的IL-1R-MyD88信号通路；⑤ 人群实验中，局部使用广谱抗生素也能减缓人皮肤伤口的愈合。

Bacteria induce skin regeneration via IL-1β signaling
04-01, doi: 10.1016/j.chom.2021.03.003

【主编评语】免疫系统和微生物群在组织修复和再生中发挥重要作用，但其中的机制尚不清楚。Cell Host and Microbe发表的文章，为了评估皮肤细菌在创面愈合和创面诱导毛囊新生(WIHN)(一种罕见的成人器官发生模型)中的作用，通过测试三种水平的细菌负荷的小鼠来评估WIHN，并研究了皮肤微生物群和皮肤再生之间的关系，发现小鼠皮肤的细菌负荷与IL1β的再生呈正相关，并通过IL1β刺激再生，同时，小型人群实验也证明，抗生素使用会减缓人皮肤伤口的愈合。（@nana）

刘学波+刘志刚：限制蛋氨酸摄入或能减缓老年认知衰退

Redox Biology[IF:9.986]

① 小鼠中，蛋氨酸限制（MR）可以改善衰老引起的工作记忆、短期记忆和空间记忆下降等认知障碍；② MR改善了衰老小鼠海马区中的突触超微结构（增加突触后致密区长度和宽度）和线粒体生物发生（减少异常线粒体的比例、增高Pgc1α的表达）；③ MR促进FGF21表达而抑制FGFR1信号传导，FGF21介导了MR的神经保护功能；④ FGF21通过激活Nrf2信号传导，增加总Nrf2、HO1和NQO1的表达，减轻衰老小鼠海马中的神经炎症和氧化应激。

Methionine restriction alleviates age-associated cognitive decline via fibroblast growth factor 21
03-11, doi: 10.1016/j.redox.2021.101940

【主编评语】有研究表明，限制饮食中的蛋氨酸（甲硫氨酸）或能延长寿命、延缓衰老相关疾病的发生。西北农林科技大学刘学波、刘志刚与研究团队在Redox Biology发表的一篇最新研究，揭示了蛋氨酸限制通过改善衰老相关认知减退的作用和机制，表明FGF21是其中的关键分子靶标，为防治衰老相关的认知障碍提供了新线索。（@mildbreeze）

乔杰+庞艳莉：肠道菌群如何影响代谢和生殖内分泌？（综述）

Gut Microbes[IF:7.74]

① 肠道菌群通过与雌/雄激素、胰岛素等激素互作影响女性生殖内分泌系统，菌群失衡与多种疾病相关（如妊娠并发症、不良妊娠结局、多囊性卵巢综合征、子宫内膜异位症甚至癌症）；② 肠道菌群及其相关代谢物（如短链脂肪酸、LPS、胆汁酸和支链氨基酸）通过调节肠道完整性和影响外周组织功能和代谢，在器官间互作中发挥重要作用，并可影响肥胖和胰岛素抵抗；③ 肠道菌群产物可通过血液运输，影响女性生殖道、卵巢功能、胚胎发育和母胎健康。

The impact of the gut microbiota on the reproductive and metabolic endocrine system
03-15, doi: 10.1080/19490976.2021.1894070

【主编评语】近期北京大学第三医院乔杰、庞艳莉与团队在Gut Microbes发表了关于肠道菌群对生殖和代谢内分泌系统的影响的综述。越来越多证据表明，肠道菌群对肠道和远端器官包括内分泌和生殖系统有重要影响，并提出了一些机制，但这一领域还有许多未知的地方，应继续探索菌群-激素介导疾病的潜在原因和机制，为疾病防治提供新策略。（@mildbreeze）

神经性厌食症患者的肠道菌群或不影响体重？

Gut Microbes[IF:7.74]

① 将4名未治疗的神经性厌食症患者、4名临床再进食（renourishment）的神经性厌食症患者及4名健康对照的粪便菌群分别移植给各50只无菌小鼠（AN T1、AN T2、non-AN）；② 粪菌移植4周后，AN T1小鼠及AN T2小鼠的体重、脂肪量累积及盲肠重量均与non-AN小鼠无显著差异；③ 相比non-AN小鼠，AN T1小鼠及AN T2小鼠之间的肠道菌群组成更为相似；④ 放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门中的特定菌科与体重、脂肪量及盲肠重量相关。

Gut microbial communities from patients with anorexia nervosa do not influence body weight in recipient germ-free mice
03-26, doi: 10.1080/19490976.2021.1897216

【主编评语】神经性厌食症患者的肠道菌群组成发生改变。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现将神经性厌食症患者的粪菌移植给无菌小鼠后，相比于移植健康对照的粪菌，并未显著影响小鼠的体重、脂肪量及盲肠重量。（@szx）

Nature子刊：β-catenin调控肠上皮干细胞的新机制

Nature Communications[IF:12.121]

① 突变β-catenin导致其特异性地招募N端或C端转录共因子具有缺陷，两者对肠道上皮具有不同的表型影响；② N端共因子的招募缺陷导致肠上皮干细胞（IESCs）的短暂增生，最终导致自我更新性干细胞的耗竭，分泌性细胞增生；③ IESC的错误分化，伴随着未折叠蛋白质反应应激和免疫浸润，最终导致肠隐窝异常的“绒毛化”现象；④ β-catenin的C端招募的转录共因子对Wnt靶基因的表达至关重要，缺失C端招募功能迅速导致IESCs和肠道内稳态的丧失。

Differential regulation of β-catenin-mediated transcription via N- and C-terminal co-factors governs identity of murine intestinal epithelial stem cells
03-01, doi: 10.1038/s41467-021-21591-9

【主编评语】肠上皮的稳态依赖于隐窝内肠上皮干细胞（IESCs）的持续更新和增殖。Wnt/β-catenin信号通路是维持IESC所必需的，然而该通路如何选择性地调控维持IESC和增殖决定尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现β-catenin的C端招募的转录共因子对Wnt靶基因表达的调控是“有或无”的方式，而N端招募的共因子则微调β-catenin的转录输出，确保IESCs的自我更新和增殖行为。即IESC特异性Wnt/β-catenin的转录输出是通过转录共因子对基因表达的选择性调控而实现的。（@爱的抉择）

Lancet子刊：IBS临床试验中不可忽视的安慰剂效应

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 纳入70篇文献（涉及73项随机对照试验）进行荟萃分析，总结IBS患者对安慰剂的应答率；② 总体而言，对于整体改善终点、腹痛终点或FDA定义的复合应答终点，IBS患者的安慰剂应答率分别为27.3%、34.4%及17.9%；③ 以下因素与安慰剂应答率的升高相关：研究在2006年以前发表、研究在欧洲进行、平行设计、run-in期持续2周或更短、每天给药3次以上、对照组样本量较小。

The placebo response rate in pharmacological trials in patients with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis
03-22, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00023-6

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项荟萃分析结果，总结了73项随机对照试验的数据后发现，根据不同的终点指标，IBS患者的安慰剂应答率在17.9%-34.4%之间，延长run-in期、减少给药次数等方案可能降低安慰剂效应。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，nana，lzm，临床营养陈彬林，爱的抉择

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